Découverte d'un mécanisme génétique essentiel pour le développement des ovaires

 

 Des scientifiques découvrent un mécanisme génétique essentiel pour le développement des ovaires

 Les résultats mettent en évidence une nouvelle voie dans le développement et la préservation normale de l'ovaire, avec des implications en matière de diagnostic et de développement de futures possibilités thérapeutiques

Jérusalem, 8 novembre 2015 — Des scientifiques de la Faculté de médecine de l'Université hébraïque de Jérusalem ont annoncé une découverte qui devrait permettre aux médecins de diagnostiquer une maladie source d'infertilité et d'absence de puberté chez la femme, avec des conséquences pour le développement de futures possibilités thérapeutiques.

Cet article de recherche a été choisi pour faire la une de l'édition de novembre du prestigieux magazine scientifique Journal of Clinical Investigation (http://www.jci.org/articles/view/83553) et s'accompagne d'un commentaire spécial (https://www.jci.org/articles/view/84692) rédigé par deux experts mondiaux des systèmes reproducteurs chez la drosophile et chez l'homme.

L'ovaire des mammifères ne sert pas simplement d'organe reproducteur qui contient les cellules germinales (ovocytes) chargées de produire la génération suivante, mais aussi de gonade hormonale (glande reproductrice) qui régule de nombreux aspects de la physiologie et du développement chez la femelle. On en sait très peu sur les processus impliqués dans le développement de l'ovaire et de l'ovule. À ce jour, on a identifié seulement quelques gènes importants pour le développement ovarien et tous les résultats dans ce domaine sont d'une importance capitale dans le domaine de l'infertilité et de la fertilité.

Les chercheurs ont découvert une famille consanguine (descendue d'un ancêtre commun) où quatre cousines présentaient une dysgénésie ovarienne (absence de développement des ovaires), bien que chacune possède deux chromosomes X, comme toute femme normale. Du fait de l'absence d'hormones sexuelles, ces jeunes filles n'ont pas connu le processus normal de puberté. Ces femmes ont toutes été traitées par des hormones de substitution, ce qui leur a permis d'atteindre une taille normale et d'avoir leurs règles.

Les chercheurs principaux du projet sont le Dr Offer Gerlitz (Ph.D.), Dépt de biologie du développement et de recherche sur le cancer, Institute for Medical Research Israel-Canada, Faculté de médicine de l'Université hébraïque ; le Pr. David Zangen (MD), Chef de service d'Endocrinologie pédiatrique au Centre médical Hadassah (Mt. Scopus); et le Pr. Ephrat Levy-Lahad (MD), professeur de médecine interne à l'Université hébraïque et directeur de l'Institut de génétique médicale de l'hôpital Shaare Zedek.

Une cartographie par homozygotie du génome des jeunes filles (qui recherche des points communs génétiques entre elles mais pas avec leurs parents sains) et un séquençage de l'intégralité de leur génome codant ont été effectués. Grâce à ces méthodes, les chercheurs ont identifié une mutation du gène Nucléoporine 107 (Nup107), qui distingue les patientes concernées de leurs parents sains. Ce gène code la production d'une protéine importante pour le canal qui relie le noyau d'une cellule (où se situe l'ADN) et son cytoplasme (les parties restantes des de la cellule). 

À ce stade, ils ont commencé à chercher à modéliser le système pour prouver expérimentalement le lien entre la mutation suspecte et le phénotype observé de dysgénésie ovarienne (absence d'ovaires). Le processus reproducteur, la division des cellules germinales (méiose) et la formation de l'ovocyte sont tous partiellement semblables entre la mouche du vinaigre (drosophile) et l'humain. Ainsi, les chercheurs ont produit des mouches porteuses d'une mutation de Nup107 (chez la mouche), qui soit identique à celle des jeunes filles concernées. 

À l'étonnement des chercheurs, bon nombre des mouches femelles ont fait état d'une atteinte significative du développement ovarien (comme chez l'homme). Le reste des mouches mutantes pondaient des œufs, mais à un niveau minime et la majorité des œufs étaient déformés (sans éclore pour produire des descendants). 

Ces résultats prouvent l'importance critique de cette mutation et du gène Nucléoporine 107 dans le développement de l'ovaire et la formation de l'ovocyte. 

Le Dr Offer Gerlitz de l'Université hébraïque explique : « La caractérisation du gène Nup107 et la découverte de sa fonction dans le développement ovarien permettront de mieux comprendre comment les signaux entre le cytoplasme et le noyau sont impliqués de façon unique dans le développement de l'ovaire. Au niveau médical, cela permettra de diagnostiquer les patients et les porteurs de la maladie, ainsi que de diagnostiquer et prévenir avant la naissance cette morbidité difficile marquée par l'absence de puberté et l'infertilité. Elles pourraient aussi favoriser une méthode de traitement contre les problèmes d'infertilité et d'insuffisance ovarienne précoce.

Le modèle du système de dysgénésie ovarienne chez la drosophile a été développé grâce à une combinaison de techniques génétiques et moléculaires extrêmement avancées, courantes dans la recherche sur la drosophile. Selon le Dr Gerlitz, ce système permettra d'identifier des voies de signalisation et de nouveaux gènes cruciaux dans le développement des ovaires et des ovocytes. Ainsi, ces recherches auront des conséquences de grande ampleur, dans le domaine de l'infertilité et bien d'autres, en médecine et en biologie cellulaire. 

Ces recherches sont le produit de la collaboration entre les laboratoires du Dr Gerlitz, chercheur à l'Université hébraïque et les Pr. Zangen et Levy-Lahad, respectivement de Hadassah et de Shaare Zedek. Les laboratoires des Pr. Zangen et Levy-Lahad ont identifié la famille consanguine souffrant de dysgénésie ovarienne et découvert la mutation et le gène candidats, tandis que le laboratoire du Dr Gerlitz a produit le modèle pathologique chez la drosophile. D'un côté, ce modèle a prouvé l'implication de la mutation et du gène Nup107 dans la dysgénésie ovarienne. D'un autre côté, il rendra possible d'autres recherches à l'avenir pour identifier de nouvelles voies de signalisation et gènes impliqués dans le développement des ovaires.

Les établissements qui ont collaboré comprennent l'Institut de génétique médicale du Centre médical Shaare Zedek; l'Université hébraïque, École de médecine Hadassah, Jérusalem; le Département de biologie du développement et de recherche sur le cancer, Institute for Medical Research Israel-Canada, Faculté de médecine de l'Université hébraïque ; la Clinique génétique du Centre médical Hadassah ; le Laboratoire de recherche sur l'hérédité de l’Université de Bethléem ; la Faculté de médecine de Galilée de l’Université Bar-Ilan et la Division d'endocrinologie pédiatrique du Centre médical Hadassah de l'Université hébraïque.

Cette étude a été financée par des bourses ou des donations aux différents chercheurs de la part du programme de l'US Agency for International Development pour la coopération régionale au Moyen-Orient, la famille Hassenfeld, l'Israel Science Foundation et le Legacy Heritage Biomedical Program de l'Israel Science Foundation.

L'Institute for Medical Research-Israel Canada (IMRIC), à la Faculté de médecine de l'Université hébraïque de Jérusalem, est l'un des organismes de recherche biomédicale les plus innovants en Israël et dans le monde. L'IMRIC rassemble les esprits scientifiques les plus brillants pour trouver des solutions aux plus graves problèmes médicaux du monde, grâce à une approche pluridisciplinaire de la recherche biomédicale. Plus d'informations sur http://imric.org. L’Université hébraïque de Jérusalem est la principale institution universitaire et de recherche en Israël et produit un tiers de toute la recherche civile en Israël Pour plus d'information, visitez http://new.huji.ac.il/en.

Citation: A mutation in the nucleoporin-107 gene causes XX gonadal dysgenesis. Ariella Weinberg-Shukron ... Offer Gerlitz, David Zangen. J Clin Invest. 2015. doi:10.1172/JCI83553.ation. http://www.jci.org/articles/view/83553

Pour contacter les chercheurs : Dr Offer Gerlitz,Cet adresse mail est protégé contre les spambots. Vous avez d'activer le javascript pour la visualiser.