Les recherches de l’Université Hébraïque de Jérusalem révèlent des indices sur les origines de la maladie de Parkinson

La maladie de Parkinson est la deuxième maladie neurodégénérative la plus répandue et touche plus de 10 millions de personnes dans le monde.

Afin de mieux comprendre les origines de cette maladie, une équipe de chercheurs de l'Université Hébraïque de Jérusalem et du Penn State College of Medicine a mis au point une approche qui combine des méthodes expérimentales et informatiques pour comprendre comment les protéines individuelles peuvent former des agrégats ou des groupements nocifs, dont on sait qu'ils contribuent au développement de la maladie. Ils ont déclaré que leurs résultats pourraient guider le développement de nouvelles thérapies pour retarder, voire stopper, la progression des maladies neurodégénératives.

Présentes dans les neurones, l'alpha-synucléine est une protéine qui contribue à réguler la libération des neurotransmetteurs dans le cerveau. Elle existe en tant que cellule unique, mais s'associe souvent à d'autres cellules pour remplir des fonctions précises. Lorsque trop de cellules se combinent, cela peut conduire à la formation de corps de Lewy, qui sont associés à des maladies neurodégénératives comme la maladie de Parkinson et la démence.

Si les chercheurs savent que les agrégats de cette protéine sont à l'origine de la maladie, ils ne maîtrisent pas bien la manière dont ils se forment. L'alpha-synucléine est hautement désordonnée, ce qui signifie qu'elle existe sous la forme d'un ensemble de différentes conformations, ou formes, plutôt que sous la forme d'une structure 3D bien repliée. Cette caractéristique rend la protéine difficile à étudier avec les techniques de laboratoire standard, mais l'équipe de recherche a utilisé des ordinateurs et des expériences de pointe pour prédire et étudier les différentes conformations dans lesquelles la protéine peut se replier.

"La biologie informatique nous permet d'étudier comment les forces à l'intérieur et à l'extérieur d'une protéine peuvent agir sur celle-ci", a déclaré Nikolay Dokholyan, professeur de pharmacologie à la faculté de médecine et chercheur au Penn State Cancer Institute. "Grâce à des expériences réalisées dans le laboratoire du professeur Eitan Lerner du département de chimie biologique de l'université hébraïque de Jérusalem, un ensemble d'algorithmes tient compte des forces effectives qui agissent dans et sur une protéine spécifique et permet d'identifier les différentes formes qu'elle prendra en fonction de ces forces. Cela nous permet d'étudier les conformations de l'alpha-synucléine d'une manière qui est autrement difficile à identifier par des études expérimentales seules".

Dans l'article publié le 19 mai dans la revue Structure, les chercheurs détaillent leur méthodologie pour étudier les différentes conformations de l'alpha-synucléine. Pour ce faire, ils ont utilisé des anciennes données d'expériences afin de programmer la dynamique moléculaire de la protéine dans leurs calculs. Leurs expériences ont révélé l'ensemble des conformations de l'alpha-synucléine, c'est-à-dire une série de formes différentes que la protéine peut prendre.

Grâce à des expériences de pointe, les chercheurs ont découvert que certaines formes de l'alpha-synucléine sont étonnamment stables et durent plus de quelques millisecondes. Ils ont déclaré que cela est beaucoup plus lent que les estimations d'une protéine désordonnée qui change constamment de conformation.

"Les connaissances acquises jusqu'à présent montraient que cette protéine en forme de spaghetti subissait des changements de structure en quelques microsecondes", a déclaré Lerner. "Nos résultats indiquent que l'alpha-synucléine est stable dans certaines conformations pendant des millisecondes - plus lentement que les estimations précédentes".

"Nous pensons avoir identifié les formes stables de l'alpha-synucléine qui lui permettent de créer des compléments avec elle-même et d'autres biomolécules", a déclaré Jiaxing Chen, un étudiant diplômé de la faculté de médecine de Penn State. "Cela ouvre des possibilités pour le développement de médicaments qui peuvent réguler la fonction de cette protéine".

La co-auteure principale de Chen, Sofia Zaer, ainsi que ses collègues de l'Université Hébraïque, ont utilisé une série de techniques expérimentales pour vérifier que l'alpha-synucléine pouvait se replier dans les formes stables prédites par la simulation. L'équipe de recherche continue d'étudier ces conformations stables ainsi que l'ensemble du processus d'agrégation de l'alpha-synucléine dans le contexte de la maladie de Parkinson.

"Les informations issues de notre étude pourraient être utilisées pour développer de petites molécules régulatrices de l'activité de l'alpha-synucléine", a déclaré Lerner. "Les médicaments qui empêchent l'agrégation de la protéine et améliorent sa fonction neurophysiologique normale pourraient interférer avec le développement et la progression des maladies neurodégénératives."